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lib@nibp.kr
글 수 4,668
| 발행년 : | 2018 |
|---|---|
| 구분 : | 학위논문 |
| 학술지명 : | 학위논문(박사)-- 동국대학교 : 의생명공학과 줄기세포학 |
| 관련링크 : | http://www.riss.kr/link?id=T14877009 |
생명공학 기술기반 효율적 세포 운명전환 유도에 관한 연구
= Efficient cell reprogramming based on biomedical engineering approaches
저자[authors] 유준상
발행사항 서울 : 동국대학교, 2018
형태사항[Description] 216p. ; 26 cm
일반주기명[Note] 지도교수: 김종필
학위논문사항[Dissertation] 학위논문(박사)-- 동국대학교 : 의생명공학과 줄기세포학 2018. 8
DDC[DDC] 570
발행국(발행지)[Country] 서울
출판년[Publication Year] 2018
주제어 stemcell research
소장기관[Holding] 동국대학교 중앙도서관 (211020)
UCI식별코드 I804:11020-000000077842
초록[abstracts]
세포 리프로그래밍 기술은 이미 분화되어 운명이 결정된 세포에 특정 전사인자들의 과발현을 통하여 다른 계통의 세포나 분화하기 이전의 세포로 운명을 전환하는 기술이다. 세포 리프로그래밍에 근거한 기술은 배아줄기세포를 이용하는 비 도덕적인 문제를 해결할수 있는 해결책이 될 수 있다. 또한 예상치 못한 암화나 타겟셀로 가는 과정에 대해서 직접교차분화라는 방법은 큰 이점을 갖고 있다. 따라서 세포 리프로그래밍 분야는 최근 세포치료기술 및 약물 스크리닝 분야에서 크게 각광을 받고 있다.
그러나 10프로 미만인 세포 리프로그래밍 효율 및 호스트 지놈에 바이러스가 인테그레이션 될수 있다는 점들이 큰 문제로 남아있다. 최근 많은 연구자들은 위와 같은 문제를 해결하기 위하여 많은 방법들을 모색해왔다. 예를 들어서, 화학물질을 이용한 방법, 모디파이된 mRNA 를 이용한 방법, 및 바이오메디컬 엔지니어링을 이용한 방법들이 위와 같은 문제점을 해결하기 위한 대안책으로 발표하였다. 본 연구자는, 그 중에서 바이오메디컬 엔지니어링 적인 접근을 이용하여 본 문제를 해결할 수 있는지에 대하여 고찰하였다.
그라핀, 나노패턴 물질, 전자기장 과 같은 바이오 물질들은 생물학적 과정의 변화를 주도할 수 있는 물리적 요소들이다. 최근 연구에 따르면, 이러한 물질들이 생물학적 발달 요소인 세포부착, 세포발달 및 세포이동 에 큰 영향을 끼친다고 알려져 있다. 본 연구진은 이것들이 세포 리프로그래밍의 효율을 높일 수 있는가를 실험을 통해 확인하였고, 더 나아가서 바이러스방법을 쓰지않고 오로지 유전자 도입방법을 사용하여 세포 리프로그래밍을 시킴으로써 바이러스 인테그레이션 문제를 해결하였다.
본 연구진은 그라핀, 나노패턴 물질 또는 금 나노파티클과 전자기파와 같은 생체친화적인 물질이 뉴런과 심근세포로의 직접교차분화 효율을 생체 외 또는 생체 내에서 증진 시킨다는 사실을 밝혀냈고, 이에관한 메커니즘으로 histone modification 이 관여한다는것을 밝혔다. 특히, 본 연구진들은 전자기장과 금나노 입자의 combination 이 특정 뉴런으로의 직접교차분화의 효율을 크게 향상시킴을 밝히고 이를 나노일렉트로닉스로 정의하였다.
매우 특이적으로, 전자기장과 금나노 입자를 이용한 stimulation 은 histone acetyltransferase 인 Brd2 를 증폭시키고 그 결과 H3K27 acetylation 의 증가를 야기시켰다. 또한 이로 인하여 직접교차분화 시에 뉴런 유전자들의 발현량이 증가됨을 확인하였다. EMF 와 금나노의 자극을 이용한 마우스 생체 내 직접교차 리프로그래밍을 통하여 본 연구진은 향후 파킨슨 병 치료의 발판을 마련하였고 이를 더 나아가서 퇴행성 뇌질환 치료의 밑바탕이 됨을 확인하였다.
이러한 biomedical engineering 적인 접근을 통하여 본연구진은 세포리프로그래밍 효율을 늘리는 새로운 생체 친화물질을 밝혔다. 또한, 이것이 줄기세포 기반 약물을 이용한 차세대 줄기세포 치료제에 쓰일 것이라 사료 되어지는 바이다.
초록[abstracts]
Cell reprogramming, conversion of one specific cell type to another, can be achieved by transfecting specific transcription factors. Cell reprogramming based therapy can solve the ethical problems of embryonic stem cell based stem cell therapy. Also, in the case of unexpected tumor forming or unspecific destination cell, direct lineage reprogramming has the advantages on them. Therefore, cell reprogramming is considered as rising field for drug screening and disease modeling as well as autologous stem cell therapy.
Quite low cell reprogramming efficiency (<10%) and viral integration into host genome, however, are major hurdles for its clinical application. There are many ways that can solve these problems exist. For instance, small molecules, modified mRNA or biomedical engineering can be used as technic for enhance cell reprogramming efficiency. Among them, we applied biomedical engineering approaches to solve these problems using physics and nano-science, which can affect cell adhesion, proliferation, migration and etc.
Biomaterials, such as graphene, nanopatterned substrate and electromagnetic field (EMF) are physical factors used in biomedical engineering for alteration biological processes change. Recent studies suggested these can lead to formation of specific pattern during developmental process. Additionally, they affects stem cell proliferation and differentiation implying their effects on cellular plasticity. As biocompatible materials, we hypothesized they can promote reprogramming efficiency only using transfection method avoiding potential integration problem by viral transduction.
In my research, I demonstrated that biocompatible materials such as graphene monolayer, nanopatterned substrates, gold nanoparticles and EMF can promote cellular reprogramming of neuron and cardiomyocyte direct lineage reprogramming efficiently. Especially, my research revealed that combination of EMF with gold nanoparticles accelerated dopaminergic neuron direct lineage reprogramming in vitro and in vivo. We defined the terminology of EMF with gold nanoparticle stimulation as nanoelectronics. Remarkably, electromagnetic stimulation spurs to specific activation of histone acetyltransferase Brd2, resulting in histone H3K27 acetylation and robust activation of neuronal markers. In vivo dopaminergic neuron reprogramming by EMF stimulation efficiently and noninvasively alleviated symptoms in the mouse Parkinson’s disease models. This study provides proof of principle for EMF-based in vivo lineage conversion as a potentially viable and safe therapeutic strategy for neurodegenerative disease.
Using biomedical engineering approaches I revealed that these novel biomaterials based cellular reprogramming strategies provide effective tool for cellular reprogramming and direct lineage reprogramming and could be used in generation of regenerative medicine.
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