노인환자에서의 의약품임상시험 지침

= Guideline on clinical trial of medicinal products in the elderly patients

• 초록 (Abstract)
  • 신약을 개발하여 사용 승인 신청시 제출되는 안전성 및 유효성에 관한 자료 중 가장 중요한 것은 임상시험 단계에서 얻어지는 자료들이며, 이에 대한 보건행정 당국의 평가는 현행 관련 법...
• 신약을 개발하여 사용 승인 신청시 제출되는 안전성 및 유효성에 관한 자료 중 가장 중요한 것은 임상시험 단계에서 얻어지는 자료들이며, 이에 대한 보건행정 당국의 평가는 현행 관련 법규와 규정, 그리고 임상시험 관련 지침들에 의거하여 그 적합성이 검토 심의된다. 임상시험 연구대상에서 노인집단이 제외되고 있거나 미미하게 포함되고 있다는 메타분석 보고들이 있다. 노인집단이 임상시험에서 제외되는 이유들을 보면, 우선 노화로 인한 생물학적, 생리학적 변화는 약동학적, 약력학적 변화를 초래하여 젊은 환자들과는 약물반응이 다르게 나타난다는 것과 이상약물반응 증가 때문으로 보고되고 있다. 뿐만 아니라 노인환자의 표현과 인지장애는 윤리성 확보도 복잡하게 하고 약물반응의 해석을 어렵게 하는데, 연구자들은 이런 문제들을 임상시험에서 노인을 제외하여 해결하고 있다고 보고하였다. 이에 따라 미국 FDA에서는 임상시험에서 모든 연령을 대상으로 연구를 하고, 고령과 관련된 약물 반응을 분석하도록 권고하기 시작하였다. 미국과 유럽연합, 일본을 중심으로 임상시험과 관련된 규정과 지침들이 국제적으로 조화되고 표준화된 International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)가 규정되어 임상시험이 과학적이면서 효율적으로 수행되도록 하고 있다. 노인 대상의 임상시험 지침은 ICH E7으로 공표되었다. 우리나라에서도 노인환자를 대상으로 과학적이고 합리적인 의약품임상시험 평가지침을 개발하여 약물사용상의 유효성, 안전성을 확보하고 신약개발에서 국제 조화를 이루어서 제약산업의 경쟁력을 확보하고자 하고 있다. 이에 연구목적을 다음과 같이 설정하였다. 첫째, 보건행정 당국에서 신약의 사용 승인, 또는 노인환자에서의 적응증을 추가하고자 할 때 활용할 수 있는 평가지침을 제시하고자 하였으며, 둘째, 노인환자에 대한 임상시험을 수행하고자 하는 제약회사 또는 연구자들에게 윤리성, 임상시험용 시험약의 안전성과 유효성을 확보하는데 필요한 가이드라인을 제시하고자 하였다. 국내외의 임상시험과 관련된 법적 규정, 제도, 모든 종류의 임상시험 지침, 선언문, 관련 문헌, 노인에서의 약물반응에 영향을 주는 약동학적, 약력학적 변화, 이상약물반응, 노인환자를 대상으로 수행한 임상시험 사례 등을 수집하고, 조사 분석하였다. 노인환자들이 임상시험에서 제외된 요인들을 분석하였고, 그 요인을 개선할 수 있는 방안을 검토하였다. 노인 대상 임상시험 지침으로 공표된 ICH E7의 구성과 내용을 분석하고, 임상시험관리기준과 임상시험에 관련된 지침을 분석하여 약사법에 근거한 노인환자에서의 의약품임상시험 지침의 구성을 설정하였다. 노인의 정의를 법적 규정에 따라 설정하고, 지침의 목적, 일반적인 원칙, 지침의 범주, 약동학, 약력학 /용량-반응 연구, 약물상호작용, 통계지침, 보고서작성의 지침 등에 관하여 연구된 내용으로 개발하고 기 개발된 의약품임상시험 지침의 양식에 따라 기술하였다. 노인환자에서의 의약품임상시험 지침은 약사법과 시행규칙, ICH 지침, 임상시험관리지침과 다른 여러 임상시험 관련지침들을 근거로 작성되어야 하기 때문에 본 연구결과에 한계가 있다. 지침은 국제적으로 표준화된 범주 내에 있어야 하며, 또한 진보된 학술정보에 따라 임상시험 지침이 세분화되면 오히려 노인환자에서의 임상시험을 더 어렵게 하여 시험을 하려는 의지를 약화시킬 수도 있다. 뿐만 아니라 노인에서의 임상시험 수행연구가 부족하여 임상시험 지침의 항목에서 포함될 수 있는 충분한 근거가 확보되지 못하는 점도 한계라고 사료된다. 노인에서의 유효성과 안전성을 최대한 확보하면서, 윤리성을 유지할 수 있는 이상적인 지침은 여러 문제들이 해결될 때 가능할 것으로 사료되었다. 본 연구에서 설정한 노인환자에서의 의약품임상시험 지침을 보건당국에서 검토하여 보완한다면, 연구자들에게는 노인환자에서의 임상시험 수행을 위한 가이드라인을 제시하고, 신약심사 평가지침으로 활용할 수 있는 연구목적 이외에도, 노인에서 중대하게 사용될 의약품의 유효성 및 안전성 관리 규정과 신약개발 중인 시험약이 노인환자에서의 반응(안전성, 내약성, 효능)을 변경시킬 수 있을 때 수행해야 하는 규정으로 활용될 수 있고, 국내 임상시험 수준의 표준화와 국제화를 꾀할 수 있을 것으로 사료된다.
                                                                            
• 목차 (Table of Contents)
• 논문개요 ⅶ
• Ⅰ. 서 론 = 1
• 1. 의약품임상시험 평가지침 개발시 고려되는 노인환자의 특성 = 1
• 1.1 노인에서의 약물동태학 및 약물동력학적 변화 = 1
• 1.1.1 노인에서의 약물동태학의 변화 = 1
• 1.1.2 노인에서의 약물동력학의 변화 = 2
• 1.2 노인환자에서의 이상약물반응과 관련된 약물사용 실태 = 3
• 2. 의약품임상시험 지침의 역할과 국내외 배경 = 5
• 3. 연구목적 = 8
• Ⅱ. 연구방법 = 9
• 1. 자료수집 = 9
• 2. 연구내용 = 14
• Ⅲ. 연구결과 = 18
• 1. 국내외 신약개발과 임상시험 관련 법적 규정과 제도 = 18
• 1.1 국외 신약과 임상시험 관련 법적 규정과 제도 = 18
• 1.1.1 국외 신약과 임상시험 관련 법적 규정과 근거 = 18
• 1.1.2 신약개발과 임상시험 관련한 미국의 제도와 내용 = 21
• 1.1.2.1 개발기간 단축을 지원하는 제도 = 21
• 1.1.2.2 우선심사제도 = 22
• 1.1.2.3 상담제도 = 23
• 1.1.3 신약개발과 임상시험 관련한 미국과 일본의 심사관련 규정과 제도 = 24
• 1.1.3.1 가이드라인/ 가이던스 = 24
• 1.1.3.2 심사표준화 관련한 규정과 제도 = 25
• 1.1.3.3 기타의 임상시험과 관련한 규정과 제도 = 25
• 1.2 국내 임상시험 관련한 법적 규정과 제도 = 26
• 1.2.1 임상시험과 관련한 약사법 규정 = 26
• 1.2.2 신약사용의 허가 절차 = 30
• 2. 국내외 의약품임상시험 지침에 관련된 규정의 내용 및 분석 = 32
• 2.1 국외 의약품임상시험에 관련된 규정의 조사와 분석 = 32
• 2.1.1 의약품규제와 관련한 국제 조화활동과 규정 = 32
• 2.1.1.1 ICH와 임상시험 관련 ICH 지침 = 32
• 2.1.1.2 ICH 이외의 의약품규제 관련한 국제 조화활동 = 35
• 2.1.2 미국과 유럽연합의 임상시험 관련한 지침과 규정 = 36
• 2.2 국내 임상시험 관련 규정과 분석 = 37
• 2.2.1 국내 임상시험 관련 규정과 지침 = 37
• 2.2.2 KGCP의 구성과 주요 내용 = 38
• 2.2.3 국내 의약품임상시험계획 승인지침의 주요 내용 = 41
• 2.2.4 기타 국내 임상시험과 관련한 제도와 규정 = 44
• 3. 약효별 의약품임상시험 평가지침 관련 국내외 현황과 분석 = 44
• 3.1 국외 약효별 의약품임상시험 평가지침 현황 = 44
• 3.2 국내 약효별 의약품임상시험 평가지침 = 46
• 3.2.1 국내 약효별 의약품임상시험 평가지침 현황 = 46
• 3.2.2 기 개발된 약효별 의약품임상시험 평가지침의 구성과 내용 = 46
• 4. 노인환자 대상 의약품임상시험 지침의 국내외 현황과 내용 분석 = 48
• 4.1 외국의 노인환자 대상 의약품임상시험 지침 = 48
• 4.1.1 노인환자 대상 임상시험 지침에 대한 외국의 현황과 내용 = 48
• 4.1.2 ICH E7의 구성과 내용 = 49
• 4.2 국내 노인환자 대상 의약품임상시험 지침의 구성과 내용 설정 = 53
• 5. 국내 노인환자에 적용 가능한 의약품임상시험 지침 개발 = 55
• 5.1 지침서의 목적과 지침서의 범주 = 55
• 5.2 지침서의 일반적 원칙 = 56
• 5.3 노인의 정의 = 57
• 5.4 피험대상으로서의 노인 = 59
• 5.5 지침서 개발을 위한 약물동태학 연구 = 61
• 5.6 지침서 개발을 위한 약물동력학/용량-이상반응 연구 = 62
• 5.7 지침서 개발을 위한 약물상호작용 = 63
• 5.8 임상시험에서의 연구방법과 통계 = 65
• 5.9 노인환자에서의 의약품임상시험 지침 = 66
• 5.9.1 총칙 = 66
• 5.9.1.1 목적 = 66
• 5.9.1.2 개요 = 67
• 5.9.1.3 임상시험 일반사항 = 69
• 5.9.1.4 임상시험실시기관 및 임상시험담당자 = 69
• 5.9.1.5 임상시험의 진행 = 70
• 5.9.1.6 임상시험심사위원회 = 70
• 5.9.1.7 임상시험계획서 = 72
• 5.9.1.8 임상시험에서의 전반적인 통계적 고려 = 72
• 5.9.2 노인환자에서의 의약품임상시험 = 75
• 5.9.2.1 목적 = 75
• 5.9.2.2 실시기관과 담당자 = 76
• 5.9.2.3 피험자의 선정 및 동의서 작성 = 77
• 5.9.2.4 임상시험의 설계 및 분석 = 77
• 5.9.2.5 임상시험의 진행 = 79
• 5.9.2.5.1 노인환자에서의 약물동태분석 = 79
• 5.9.2.5.2 약물동력학/용량-반응연구 = 81
• 5.9.2.5.3 약물-약물 상호작용 연구 = 81
• 5.9.2.6 안전성검토 = 82
• 5.9.2.7 피해보상규약 = 82
• 5.9.2.8 임상시험의 형태 및 비교유형 = 83
• 5.9.3 각론 = 85
• 5.9.3.1 일반사항 = 85
• 5.9.3.2 임상시험계획서 = 86
• 5.9.3.3 임상시험참가동의서 = 88
• 5.9.3.4 임상시험 계획 및 수행 = 89
• 5.9.3.4.1 시험설계 = 89
• 5.9.3.4.2 연구대상자 = 91
• 5.9.3.4.3 피험자 선정기준/제외기준 = 91
• 5.9.3.4.4 약물선정과 용법용량 = 94
• 5.9.3.4.5 평가방문 = 95
• 5.9.3.5 피험자수 및 통계적 고려사항 = 97
• 5.9.3.6 임상평가에 관한 고려사항 = 101
• 5.9.3.7 유효성 평가 = 102
• 5.9.3.8 안전성 평가 = 103
• 5.9.3.9 유효성 및 안전성 평가 및 분석시 통계적 고려사항 = 104
• 5.9.3.10 증례기록서 = 106
• 5.9.3.11 모니터링 = 106
• 5.9.3.12 자료의 질과 관리 = 107
• 5.9.3.13 다기관 공동 임상시험 = 108
• 5.9.3.14 임상시험결과보고서 = 108
• 5.9.3.15 임상시험보고시 통계적 고려 = 109
• Ⅳ. 고찰 = 110
• Ⅴ. 결론 = 115
• 참고문헌 = 116
• Abstract = 126