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글 수 4,668
| 발행년 : | 2009 |
|---|---|
| 구분 : | 학위논문 |
| 학술지명 : | |
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바이오제네릭 의약품의 허가심사제도에 관한 고찰
= Recent Trends of the Approval and Evaluation Pathway of Biogeneric Drugs
- 저자
송태은
- 형태사항
86 p. : 도표 ; 26 cm
- 일반주기
영남대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다
지도교수: 남두현 - 학위논문사항
학위논문(석사)-- 영남대학교 임상약학대학원 : 임상약학과 임상약학전공 2009.8
- KDC
050 5
- 발행국
경상북도
- 언어
한국어
- 출판년
2009
- 소장기관
- 영남대학교 도서관
- 영남대학교 도서관
- 초록 (Abstract)
- For the development of approval and evaluation criteria for bio- generic drugs in Korea, the recent progress in the nomenclature and registry protocol of biopharmaceuticals as well as the related regulations, directives, guidelines, and points to consider in developed countries were compared and analyzed in this study. Biogeneric drug refers as similar biologics or biosimilar drug (defined for similar biotechnology product) in EU and follow-on protein product(similar to a already approved or copied protein product) in US, respectively. An unified nomenclature and registry system is required for preparing directives and regulations for approval assessment system of biogeneric drugs. However current nomenclature system for chemical generic drugs is not applicable on biogeneric drugs owing to their structural complexicity. A new measure including the Korean Biopharmacopeia Registry system should be developed by referencing the establishment movement for the US Biopharmacopeia Registry under current progress. In EU, European Medicinal Evaluation Agency(EMEA) developed a regulatory framework for the approval of similar biologics, which is consisting of a network of interlinked documents of overarching guideline, comparability guideline, quality issues, non-clinical and clinical issues, and product-specific guidelines. The guidelines require a full preclinical dataset demonstrating equivalence in pharmaco- dynamic and toxicological aspects, and considerable and comparative clinical trials to prove comparative efficacy and safety. Follow-up safety data for immunogenicity and post-market pharmacovigilance plan are also demanded. In US, there is no regulations or legislation for biogeneric drug because of slow progress in the development of an approval pathway for follow-on biologics in Food and Drug Administration(FDA). Following the Hatch-Waxman Act of 1984, the chemical generics has been approved by the abbreviated new drug approval(ANDA) pathway of 505(b)(2) provision of Food, Drug and Cosmetic Act(FDCA). However most of the biotechnology-derived drugs had been approved by biologic licensing approval(BLA) pathway under Public Health Service Act(PHSA), which does not contain the abbreviated procedure for the approval of biogeneric drugs. After the regulation of a small number of biologic drugs was transferred from the Center for Biologics Evaluation and Research(CBER) to Center for Drug Evaluation and Research(CDER) in 2003 by the FDA Modernization Act, the first FOPP, Omnitrope？？ was approved in 2006 by FDA through 505(b)(2) ANDA pathway. The application of this ANDA for follow-on biologics is still controversal. Nowadays new legislations to promote the development of follow-on biologics for price competition and patient accessibility has been submitted to Congress, and pressed FDA to develop a simplified approval pathway for bio-generic drugs. In 2008, World Health Organization(WHO) prepared a draft guideline for the abbreviated licensing pathway for biological therapeutic products in order to provide a globally acceptable principles for similar or clinically comparable biogeneric products. This draft describes two abbreviated licensing pathways namely the biosimilar pathway to be extrapolated the pre-approved indications and the clinical comparability pathway which does not permit the extrapolated indications. The Korean biotechnology and pharmaceutical companies are strongly willing to launch the biogeneric drugs into the world market, The simplified but internationally harmonized approval pathway to satisfy their desire as well as to ensure the public health is needed. In 2009 Korean Food and Drug Administration(KFDA) issued a draft to public named "the Guideline for the Assessment of Follow-on Biologics", describing the protocols for comparative study of quality test, nonclinical and clinical trials for safety and efficacy of biogeneric drugs. However the legislative measure should be made for a simplified approval pathway of biogeneric drugs. The "Regulation of Comparability Test for Biologicals" and specific guidelines for each biologic should be prepared in the following considerations; the promotion of Korean biotechnology company's activity for development of biogeneric drugs, the guarantee of public health based on the comparability in quailty, nonclinical and clinical results, and the development of more simplified approval pathway, and the reflection to internationally harmonized guideline. The simplified biogeneric approval principle proposed here is to evaluate the biogeneric drugs based on the comparability of quality, nonclinical result and the simplified bioequivalence result. Even though the bioequivalence of biogeneric drug is not proven, the establishment of the approval pathway for biogeneric drug based on the clinical comparability result on safety and efficacy is also desirable.
- 초록 (Abstract)
- 1980년 대부터 시작된 유전자 재조합 기술의 발달에 따라 등장한 단백질 의약품을 중심으로 한 생명공학의약품(biopharmaceutical; biological product)은 여러 난치병이나 희귀병의 치료 방법을 제공하여 왔다. 그러나 이러한 생명공학의약품은 전통적인 소 분자(small molecule) 의약품과 달리 분자량이 크고 복잡하며 다형 상태를 지닌 물질로서, 제조 및 생산 공정에 따라 그 구조가 아주 민감하게 변형되는 경향이 있으며, 이러한 미세한 구조 변화에 의해서 면역반응을 일으키거나 치료 유효성을 감소시키는 등 원치 않는 부작용을 야기할 수 있기 때문에, 이의 승인 및 허가 절차는 합성 의약품에 비해 까다롭다. 2000년대 들어서면서 초창기 생명공학의약품 시장을 주도하였던 재조합 단백질 치료제들이 특허 만료시점에 이르게 됨에 따라, 많은 기업들이 바이오제네릭 의약품 개발에 관심을 보이고 있다. 이러한 바이오제네릭 의약품은 발현 시스템, 숙주 세포, 정제 공정, 약물 전달 기술 등이 기 허가된 원 생명공학의약품과 똑같지 않기 때문에 제품이 반드시 동등하다고 할 수 없다. 이에 따라 유럽에서는 바이제네릭 의약품을 “유사 생물학제제(similar biologics; biosimilar drug)"로, 미국에서는 "후발 단백질제제(FOPP)"로 부르고 있으며, 이러한 바이오제네릭 의약품은 반드시 원 생명공학의약품과의 동등성(comparability) 또는 유효성(effectiveness)이 입증되어야 한다. 이러한 바이오제네릭 의약품은 2006년 Novatis 사의 제네릭 사업부인 Sandoz가 인체 성장호르몬인 OmnitropeⓇ를 출시하면서 시작되었다. 이 후 2007년에는 에리쓰로포이에틴(erythropoietin; EPO)의 바이오제네릭 의약품이, 2008년에는 필그라스팀(filgrastim)의 바이오제네릭 의약품이 유럽에서 시판 허가를 받는데 성공하였다. 그러나 생명공학의약품들은 합성의약품보다 훨씬 복잡하고 까다로운 과정을 거쳐 개발되고 제조되고 있기 때문에, 생물학적 동등성을 확립하기가 훨씬 어렵고, 이를 기반으로 허가 심사 및 검토를 진행하는 방안을 도입하기가 그리 쉽지 않다. 우선 바이오제네릭 의약품의 통일된 허가 심사 규정을 마련하기 위해서는 생명공학의약품의 명칭을 통일시키고, 이를 바탕으로 생물약전(Bio- pharmacopeia)을 제정해야 할 필요가 있다. 현재 사용되고 있는 의약품의 명명 및 등재 시스템으로 CAS(화학 초록 서비스)명, USAN(미국 약전명)이나 INN(국제 일반명) 등이 사용되고 있지만, 이들은 활성물질 성분의 일차구조에 근거하고 있기 때문에, 구조가 매우 복잡하고 생물학적 자원이나 제조 방법에 따라 다양성을 가지는 생명공학의약품 등의 생물의약품에 적용하기에 매우 어렵다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해 미국에서는 생물약전(US Bio- pharmacopoeia)을 준비하면서, 생물의약품을 명명하기 위해 최초 개발된 원 생명공학의약품에 대해 UPN(고유 의약품명) 및 UAN(고유 성분명) 을 부여하고, 바이오제네릭 의약품에 대해서는 GPN(제네릭 의약품명)과 GAN(제네릭 성분명)을 부여하여 원 생명공학의약품과의 치료 동등성이나 대체조제 가능성 등을 반영할 수 있는 방안이 제시되고 있다. 따라서 국내에서도 바이오제네릭 의약품 생산을 활성화하기 위해서는 “대한약전”과 별개로 “대한생물약전” 또는 “생물의약품 제제기준”을 마련하고 바이오제네릭 의약품의 명명 및 등재 방안을 명시해서 체계적으로 관리할 필요가 있다고 판단된다. 현재 바이오제네릭 의약품의 허가 승인 절차는 유럽에서 가장 체계적으로 잘 이루어지고 있다. 유럽 의약품평가청(EMEA)에서는 2005년 9월 CHMP/437/04)(Bio-similar 의약품 지침) 등을 제정하여 모(母) 가이드라인으로 하고, 2006년에 품질 평가에 관한 규정(BWP/49348/05), 전임상 및 임상시험에 관한 규정(EMEA/CHMP/42832/05) 등을 마련하여 간략화된 허가 승인 절차를 통해 유사 생물학제제(biosimilar)의 허가를 시작하였다. 이와 함께 2005년도부터 재조합 사람 인슐린, 사람 성장호르몬인 소마토트로핀, 재조합 과립구성장촉진인자, 재조합 에리쓰로포이에틴, 재조합 인터페론-α 등 각 제품별로 부가 지침을 설정하여 유사 생물학제제의 허가 승인에 활용하고 있다. 즉 유사 생물학제제에 대한 규정들은 모 가이드라인에 규정된 일반사항, 품질분석, 전임상 및 임상시험 등 분야별 일반사항, 그리고 제제별 특이사항 등 3가지로 나누어져 규정하고 있다. 따라서 유사 생명공학의약품으로 신청하고자 할 때에는 ① 품질, 안전성, 유효성증명을 위한 동등성 시험에 적합한 표준의약품(reference medicinal product)을 선정하고, ② 특성, 분석시험, 제조과정 등의 제시와 함께 표준의약품과의 비교 동등성 실험을 통한 품질분석 자료를 제시해야 한다. 즉. 유사 생물학제제의 활성 성분은 분자학적 및 생물학적 면에서 표준의약품의 활성성분과 유사해야 하며, 약물제형, 강도, 투여경로가 유사해야 하고, 표준의약품과의 미세한 차이는 case-by-case에 따라 판정하게 된다. 그러므로 이러한 유사성을 증명하기 위한 품질 평가, 전임상 및 임상시험 지침들을 별도로 제정하여 제시하고 있는 것이다. 유럽과 달리 미국에서의 바이오제네릭 의약품의 관리 체계는 보다 엄격하고 까다롭다. 미국의 생물학제제는 “공중보건법(PHSA)"에 의해 식품의약품청(FDA) 산하 생물학제제 평가연구센터(CBER)에서 통제하고 있으며, 일반 의약품은 “식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA)”에 따라 의약품 평가연구센터(CDER)에서 관리하고 있다. 1997년 개정된 “식품의약품청 현대화법(FDA Modernization Act)”에서 공중보건법 351조에 의한 생물학제제 승인신청(BLA)과 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(b)(1)조에 의한 신약 승인신청(NDA) 절차의 차이를 최소화하도록 규정함에 따라, 재조합 단백질 제제들의 허가 승인 업무가 2003년부터 생물학제제 평가연구센터에서 의약품 평가연구센터로 이관되고, 이의 허가 승인 절차는 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법에 의해 관리되게 되었다. 미국에서는 1984년에 통과된 "햇치 왁스만법(Hatch-Waxman Act)"에 따라, 원 개발 의약품(original drug)의 특허가 만료된 후 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(j)조에 따라 원 개발 의약품과 생물학적 동등성이 있는 복제 의약품은 축약된 신약신청(ANDA) 절차를 거쳐 제네릭 의약품(generic drug) 승인을 받아 시판할 수 있다. 그러나 생명공학의약품은 매우 복잡하고 다양한 구조를 지니기 때문에, 이러한 절차에 의해 바이오제네릭 의약품의 동등성을 입증하기 어렵다. 그러므로 바이오제네릭 의약품은 식품ㆍ의약품ㆍ화장품법(FDCA) 505(j)조 대신에 505(b)(2)조에 의해 기 허가된 의약품을 변형한 후발 의약품(follow-on drug)으로 인정하여 505(b)(1)조에 의한 정상적 신약신청(NDA)보다 다소 축약된 신약신청(ANDA) 절차를 거치도록 하고 있다. 이 조항에 의해 신약으로 승인되면 특허 보호를 받을 수 있으며, 치료동등성에서 A 등급을 받게 된다면 기존 의약품과 대체 조제도 가능하다. 이러한 축약된 승인절차(ANDA)를 거쳐 최초로 허가받은 후발 단백질제제(FOPP)는 재조합 사람 성장호르몬 제제 Omnitrope？渶？, 물리화학적 특성, 약물동태학, 약물동력학, 임상시험에서 기 승인된 표준의약품과의 동등성을 인정받았지만, 치료동등성이 인정되지 않아 대체조제가 불가능하다. 이와 같이 현재의 미국의 보수적 법적 체계 하에서 후발 단백질제제의 시장 진출에는 매우 까다로운 장벽을 갖고 있다. 이에 따라 의료비 부담의 상승에 따른 약제비 절감을 위해 후발 단백질 의약품의 시장 진입을 요구하는 현실을 감안하여, 2006년부터 바이오제네릭 의약품의 승인을 완화하기 위한 여러 법안들이 미 의회에 제출되고 있다. 2007년 2월에 제출된 “구명용 의약품 접근법”은 희귀 및 난치병 치료에 이용되는 생명공학의약품에의 환자 접근성을 높이기 위해 식품의약품청이 특허만료된 생명공학의약품의 바이오제네릭 의약품에 대해 임상시험을 생략하거나 단축하여 시장 진입을 용이하도록 공중보건법(PHSA) 351조의 개정을 요구하고 있고, 현재 에너지ㆍ상무위원회와 법사위원회를 통과하였다. 이 이외에도 “환자보호를 위한 생물의약품 혁신법", “소비자를 위한 생물학적제제법”, “생물학적제의 가격경쟁 및 혁신법", ”유사 생물학제제의 승인절차법" 등이 발의되어 간략한 절차를 거쳐 바이오제네릭 의약품이 진출할 수 있도록 공중보건법 351조의 개정을 촉구하고 있다. 이러한 미국 상ㆍ하원의 움직임에 따라, 그동안 보수적 입장을 견지해 온 식품의약품청도 이룰 적극 검토하고 있다. 우선 기 허가된 의약품과 생물학적 동등성이 입증되면 전임상과 소규모 임상시험을 수행하여 축약된 신약신청(ANDA)를 거쳐 승인하되, 대체조제를 할 수 없도록 하는 경우와, 여기에 치료동등성을 입증하는 유효성 임상자료를 추가하여 A등급을 받으면 대체조제를 허용하는 경우로 구별하여 허가 심사 절차를 실시하는 방안을 고려하고 있다. 그러나 대부분의 후발 단백질제제들은 치료 동등성을 확보하기 어려워 대체조제가 되지 않는 등 아직도 시장 진출이 까다로운 편이다. 세계보건기구(WHO)에서는 국제적으로 일관된 바이오제네릭 의약품의 허가 정책을 수립하도록 하기 위해 2008년 10월 “생물학제제 표준화 전문위원회(ECBS)"을 통해 ”생물학적 치료의약품의 축약된 허가 절차에 대한 지첨서(안)"를 발표하였다. 여기에서는 바이오제네릭 의약품과 표준의약품과 유사성 정도에 따라 “생물학적 유사성 접근법”과 “임상동등성 접근법”을 제안하고 있다. 즉, 축약된 품질, 비임상 및 임상시험에서 표준의약품과의 유사성이 인정되면, 유사 의약품으로 간주하여 기 승인된 대조약의 적응증을 외삽할 수 있지만, 그렇지 못하더라도 비교 임상시험을 거쳐 임상적 효능 동등성을 입증하면 바이오제네릭 의약품으로 승인은 하되 기 승인된 대조약의 적응증을 적용하지 못하도록 하는 안이다. 한국에서도 생물의약품의 안전성ㆍ유효성을 확보하기 위해 2003년부터 “생물학적제제등의 허가 및 심사에 관한 규정”을 제정하고, 이와 관련된 여러 지침들을 마련함으로써 생명공학의약품의 관리 체계를 구축하였다. 생물의약품 개발 초기에 적극적으로 참여하지 못한 국내 제약업계는 이러한 후발 생물의약품 시장으로의 진출을 시도하고 있다. 이러한 제약업계의 현실과 고가의 생명공학의약품에 대한 약가 인하를 위해 국내에서도 바이오제네릭 의약품을 관리할 수 있는 체계를 마련할 필요가 있다. 이에 따라 식품의약품안전청에서는 2009년 2월 내․외부 의견수렴을 통하여 “후발생물의약품 평가 가이드라인(안)”을 마련하고 현재 의견 수렴 중에 있다. 이 지침에서는 후발 생물의약품은 기 허가된 품목과 품질, 안전성 및 유효성 면에서 동등성이 입증된 생물의약품으로, 공중보건을 보증하기 위해 품질, 안전성 및 유효성이 용인할 수 있는 수준을 충족시킬 것을 요구하고 있다. 이와 함께 현재 적용되는 임상적 동등성을 근거로 임상적으로 입증된 적응증에 대해서만 인정하는 허가 절차를 다소 완화하여, 대조약에 허가된 임상 적응증을 기초로 실제 수행한 임상 적응증보다 더 많은 적응증을 허가할 수 있는 적응증의 외삽을 허용하고 있다. 이상에서 살펴 본 유럽, 미국 및 한국의 생명공학의약품 및 바이오제네릭 의약품의 허가 심사 제도와 세계보건기구에서 제안한 생물학적 치료의약품의 축약된 허가 절차를 바탕으로, 한국 현실에 적용할 수 있는 바이오제네릭 의약품, 즉 후발 생물의약품의 허가 심사 규정 마련에 있어서 고려해야 할 사항들을 고찰해 보았다. 1) 생물의약품은 합성 의약품과 달리 분석학적 비교 동등성, 비임상(전임상) 시험 비교 동등성 및 임상 비교 동등성의 확보는 반드시 필요하다. 2) 국내 제약업계가 후발 생명공학업체로 발돋움할 수 있도록 바이오제네릭 의약품에 대해 보다 완화된 규제를 실시할 필요가 있다. 3) 따라서 한국에서는 바이오제네릭 의약품의 허가 승인 과정에서 보수적인 미국의 후발 단백질 제제에 대한 규제보다, 보다 개방적인 유럽의 유사 생물학제제 관리 방안을 참조하여 규정을 마련할 필요가 있다. 4) 바이오제네릭 의약품의 허가 신청 시 품질 동등성 및 비임상(전임상) 시험에서의 안전성 및 유효성이 입증되고 간략한 임상 시험을 거쳐 생물학적 동등성이 인정되면 바이오제네릭 의약품으로 승인을 받을 수 있도록 하고, 제제별로 임상 유효성 및 임상 안전성을 시험할 수 있는 임상 시험 기준들을 제시하여 유효성 및 안전성이 확보되면 허가 승인할 수 있는 등 보다 유연성있는 제도 마련이 필요하다. 5) 이러한 완화된 안전 관리 방안을 국제조화기구(ICH)에 반영시킬 수 있도록 노력하여야 한다. 국내의 제네릭 의약품 관리를 위해 마련된 규정으로는 ‘의약품 동등성시험 관리 규정’, “생물학적 동등성시험 기준”, 그리고 “의약품 등의 안전성ㆍ유효성 심사에 관한 규정” 등이 있다. 그러나 바이오제네릭 의약품의 동등성, 안전성 및 유효성을 입증하기에는 이러한 법적 장치로는 불충분하다. 따라서 “의약품 동등성시험 관리 규정”과 별도로 “생물학적제제 등의 동등성시험 관리 규정”’을 제정하여, 대조약, 시험약 및 동등성시험(임상시험, 약물동태학시험, 약물동력학시험, 임상 유효성시험, 임상 유효성시험, 임상 안전성시험 등)에 관한 항목을 규정함으로써, 바이오제네릭 의약품의 동등성을 입증하도록 하여야 한다. 그리고 동 규정에는 품질 동등성이나 전임상(비임상) 동등성이 입증되는 경우 각각 동등성시험의 면제 항목들을 설정함으로써 축약된 절차에 의해 전임상(비임상)시험 또는 임상시험을 할 수 있는 법적 장치를 만들 필요가 있다. 이와 함께 바이오제네릭 의약품 제제별로 전임상(비임상)시험 또는 임상시험에서 시험 항목들을 설정하여 지침을 제시함으로써 제약업계가 바이오제네릭 시장에 진출할 수 있는 기반을 제공해 줄 필요가 있다.
- 목차 (Table of Contents)
- Ⅰ. 서 론
- 1. 연구 배경
- 2. 생명공학의약품의 동향
- 3. 생명공학의약품의 특성
- 4. 국내의 생명공학의약품 개발 동향
- 5. 국내의 생물의약품(생명공학의약품 포함)의 안전 관리
- 6. 연구 목적
- Ⅱ. 연구 방법
- Ⅲ. 연구 결과
- 1. 바이오제네릭 의약품 관리를 위한 생명공학의약품의 분류, 명명 및 등재 방안
- 2. EU (유럽연합)의 바이오제네릭 의약품 관리 규정
- 2-1. 법적 체계
- 2-2. 유사 생물학제제(Biosimilar)에 대한 모 가이드라인의 규정
- 2-3. 생물학제제의 동등성 시험을 위한 규정
- 2-4. 유사 생물학제제(Biosimilar)의 품질 평가를 위한 지침
- 2-5. 유사 생물학제제(Biosimilar)의 임상 및 전임상 시험을 위한 지침
- 2-6. 유사 생물학제제(Biosimilar)의 제제별 특이사항 지침
- 3. 미국의 바이오제네릭 의약품 관리 규정
- 3-1. 법적 체계
- 3-2. 미국의 후발 단백질제제(Follow-on protein product) 관리현황
- 3-3. 미국의 바이오제네릭 의약품(Biogeneric drug) 허가 사례 분석
- 3-4. 미국에서의 후발 단백질제제(Follow-on protein product) 허가를 위한 시험 방법
- 3-4-1. 동등성을 입증하기 위한 시험 방법
- 3-4-2. 유효성을 입증하기 위한 시험 방법
- 4. 세계보건기구의 바이오제네릭 의약품에 관한 지침
- 5. 한국에서의 바이오제네릭 의약품 관리 규정
- 5-1. 법적 체계
- 5-2. 한국에서의 후발 생물의약품의 관리 계획
- 5-3. 한국에서의 후발 생물의약품의 안전 관리 방안에 대한 제언
- 5-4. 바이오제네릭 의약품의 허가 심사를 위한 법적 장치에 대한 제언
- Ⅳ. 요 약
- 영문요약
- 참고문헌
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