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lib@nibp.kr
글 수 4,668
| 발행년 : | 2018 |
|---|---|
| 구분 : | 학위논문 |
| 학술지명 : | 학위논문(석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과 예방/임상/사회약학 |
| 관련링크 : | http://www.riss.kr/link?id=T14953195 |
생체 간이식 공여자 및 수혜자의 CYP3A5 유전형에 따른 장기 생존 분석연구
= A Study of Long-term Survival in Liver Transplant Donors and Recipients Associated with CYP3A5 Genotype
- 저자[authors] 김용환
- 발행사항 서울 : 서울대학교 대학원, 2018
- 형태사항[Description] ; 26 cm
- 일반주기명[Note] 지도교수: 오정미
- 학위논문사항[Dissertation] 학위논문(석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과 예방/임상/사회약학 2018. 8
- DDC[DDC] 615
- 발행국(발행지)[Country] 서울
- 출판년[Publication Year] 2018
- 소장기관[Holding] 서울대학교 중앙도서관 (211032)
- UCI식별코드 I804:11032-000000152997
초록[abstracts]
간이식(liver transplantation)은 말기간부전 환자에게 마지막으로 사용할 수 있는 궁극적인 치료법으로, 그 수가 매년 증가하고 있다. 이식 후 환자 생존율은 공여자 또는 수혜자의 연령과 간이식 적응질환, 이식 시 간질환의 중증도 등에 따라 다르며, 간이식 후 거부반응을 예방하기 위해 사용하는 면역억제요법 또한 영향을 미칠 수 있다. 면역억제제 중 가장 기본적으로 사용하는 tacrolimus는 환자의 생존율을 급격하게 향상시켰지만 치료역이 좁아 개인간 약물반응의 차이가 크며, 이에 따라 치료성과가 다르게 나타날 수 있다. 이러한 tacrolimus의 약물반응에 영향을 미치는 요인으로 가장 중요한 것은 약물의 대사와 수송에 영향을 미치는 유전형이며, 기존 연구들에서 CYP3A4, CYP3A5 그리고 ABCB1 등의 유전자가 tacrolimus의 개인간 치료효과에 영향을 미침이 밝혀져 있다. 특히 간이식의 경우, 약물의 대사를 주도적으로 담당하는 간을 공여자에게서 이식 받기 때문에 수혜자의 유전형뿐만 아니라 공여자의 효소 및 수송체 유전형도 약물 동태에 중요하게 영향을 미칠 수 있다. 그러나 아직까지 간이식 환자에서 약물유전형에 따른 장기적 생존율을 분석한 미미하다. 따라서 본 연구는 간이식을 받은 공여자 및 수혜자의 CYP3A5 유전형에 따른 환자의 장기적 생존율을 분석하고, 생존율에 영향을 미치는 기타 위험요인들을 발굴하고자 하였다.
본 연구는 서울대학교병원에서 2004년 7월부터 2006년 8월까지 간이식을 받은 수혜자 중 공여자 및 수혜자의 유전정보가 있는 환자들을 대상으로 하였다. 전자의무기록을 통하여 환자의 인구학적 특성, 이식 수술 정보, 질병 정보, 유전자 정보, 약물 정보 그리고 검사 정보 등을 수집 하였다. 평가 변수로는 유전형에 따라 나누어진 세 군(REDE: Recipient expresser and Donor expresser, REDN: Recipient expresser and Donor non-expresser / RNDE: Recipient non- expresser and Donor expresser, RNDN: Recipient non-expresser and Donor non-expresser)의 10년 생존율을 확인하였다. 또한 공여자와 수혜자의 유전형에 따른 tacrolimus 농도를 분석하였다. 통계 분석은 Kaplan-Meier 분석과 Cox 비례위험 모형을 이용하여, 유전형에 따른 군 간의 발생률을 분석하였다. 양측 검정으로 P-value <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였고, SPSS software (ver 23)을 사용하였다.
추적 관찰한 유전자 정보가 있는 간이식을 받은 환자는 총 57명이었고, 유전형에 따라서 REDE군 10명, REDN/RNDE군 22명 그리고 RNDN군 25명이었다. 수혜자의 나이는 세 군에서 통계적으로 유의하게 달랐고(p=0.005), 나머지 환자의 특성은 세 군간 유의한 차이가 없었다.
각 군에서 10년 누적 사망률을 REDE군에서 50%, REDN/RNDE군에서 4.5% 그리고 RNDN군에서 8%로 REDE군에서 더 큰 경향을 보였으며 통계적으로 유의한 차이가 있었다 (P=0.001). 시간에 따른 사망률을 비교하기 위해서, 사건 발생속도를 비교해 보았을 때, REDE군의 발생률이 더 높은 것을 확인 할 수 있었다. 사망에 대한 위험분석을 시행하였을 때, REDE군에서 REDN/RNDE군과 RNDN군에 비해서 비례 위험도가 유의하게 낮았다 (adjusted HR = 0.09, P =0.043; adjusted HR = 0.11, p=0.036). 보정인자로는 수혜자 나이, 고혈압 동반질환, 그리고 수혜자의 ABCB1 C1236T 유전형이었다.
유전형에 따른 tacrolimus의 용량ㆍ보정된 최저혈중농도를 비교해 보았을 때, REDE군과 REDN/RNDE군 그리고 RNDN군과 10년간 추적 관찰기간동안에 통계적으로 유의하게 달랐다. 이 밖에, 공여자의 유전형에 따른 두 군 (expresser군 (AA, AG, GA)과 non-expresser군 (GG))의 최저 혈중 농도는 이식 후 14일부터 6년까지 유의하게 달랐다. 마지막으로, 수혜자의 유전형에 따른 두 군 expresser군과 non-expresser군에 따른 최저혈중농도 또한 이식 후 10년 동안 다르게 나타났다.
본 연구는 간이식 후 tacrolimus를 기반으로 한 면역억제제를 사용한 환자군에서, 10년 장기 생존율과 tacrolimus의 용량ㆍ보정된 최저혈중농도를 처음 분석하였다. 간이식 후 유전형에 따른 생존율을 확인해 보았을 때, REDE 군이 다른 두 군(REDN/RNDE or RNDN)의 생존율이 통계적으로 유의하게 낮았으며, tacrolimus의 용량ㆍ보정된 최저혈중농도를 확인해 보았을 때, 10년 추적관찰기간동에 유의하게 다른 것을 확인 하였다. 본 연구 결과에 따라, CYP3A5 expresser군에서 tacrolimus의 노출이 크고, 생존율이 낮으므로, 이러한 환자군에서는 좀 더 면밀한 관리가 필요하며, 추가적으로 유전형에 따라 이식성과를 향상시키기 위한 최적의 tacrolimus 노출을 설정하는 연구가 필요할 것이다.
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