태아 조직에서 성장한 최초의 뇌 오가노이드
#기사: First brain organoids grown from fetal tissue offer window on development
#참고1: Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids
#참고2: Organoids: a systematic review of ethical issues
태어날 때 인간 아기의 뇌에는 가장 많은 뉴런*이 들어 있습니다. 이 복잡한 뇌가 자궁에서 어떻게 발달하는지 인간을 대상으로 연구하기는 어려웠습니다. 그러나 인간 태아의 뇌 조직에서 오가노이드(organoids)**라고 불리는 작은 뇌 모양의 구조를 성장시키는 새로운 방법을 통해 뇌의 실제 모델을 제공함으로써 발달 장애나 뇌종양 연구에 도움이 될 수 있게 되었다는 전망입다.
*뉴런(neuron)이란?
뉴런은 신경계를 이루는 구조적, 기능적인 기본 단위이다. 전기적, 화학적 신호가 서로 연결된 신경세포를 통해 전달되고 이러한 연결의 집합적인 활동을 통해 감각, 운동, 사고 등의 복잡한 생명 활동이 이루어진다. (참고-서울대학교병원 신체기관정보)
**오가노이드(organoids)란?
오가노이드는 성체줄기세포, 배아줄기세포 혹은 유도만능줄기세포 등으로부터의 분화과정을 거쳐 형성된 세포 집합체를 뜻한다. 즉, 줄기세포를 배양하거나 재조합하여 만든 장기유사체로 ‘미니 장기’, ‘유사장기’ 라고도 한다. (참고-분자·세포생물학백과)
셀(Cell)지에 발표된* 이 실험을 최초로 성공한 연구진은 태아의 뇌 오가노이드(FeBO)가 특정 질병을 모방하는 데 도움이 될 수 있는 조직 덩어리를 유전적으로 조작할 수 있음을 보여주었습니다.
*「Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids」 초록 일부
인간의 뇌 발달은 다세포 조직 구조가 확립되는 동안 조직화되면서 대규모의 신경 전구 세포** 확장을 수반합니다. 지속적으로 확장되는 오가노이드는 여러 체세포 조직에서 직접 성장할 수 있지만, 현재까지 뇌 오가노이드는 만능 줄기세포에서만 확립할 수 있었습니다. 여기에서 우리는 건강한 인간 태아의 체외 뇌가 오가노이드(FeBO)로 자가 조직화되어 생체 내 세포 이질성 및 복잡한 조직의 측면을 표현적으로 복제한다는 것을 관찰했습니다.
**신경 전구 세포란?
신경계의 여러 가지 세포를 생산할 수 있는 전구 세포를 말한다. 즉, 자가 복제 능력을 갖춘 전구 세포는 신경줄기세포에서 유래하여 분열한다. (출처-생명과학대사전)
기존의 연구자들도 이미 적절한 자극과 환경을 만들어 만능 줄기세포를 이용하여 뇌와 신경계의 여러 부분을 모방하는 오가노이드를 만들었습니다. 이러한 오가노이드가 뇌를 구현할 수는 있지만, 정상적인 발달과정은 복잡한 것이라 이를 완전히 복제하지는 못할 수 있다고 Princess Má xima 소아 종양학 센터의 줄기세포 생물학자 Benedetta Artegiani는 말합니다. 반면, 자연적인 태아의 뇌 조직을 사용하면 이 발달 단계에서 인간의 뇌가 실제로 어떻게 생겼는지 더 많은 것을 밝힐 수 있다고 설명합니다.
연구팀은 대뇌 피질, 전뇌, 척수를 포함한 다양한 뇌 영역의 조직을 사용하여 샘플을 여러 층으로 자르고 세포가 성장하도록 지시하는 분자가 있는 별도의 접시에 각각 넣었습니다. 그 결과 태아의 뇌 오가노이드는 각각 원래 조직과 유사한 3D 구조로 성장했다고 밝혔습니다.
다음으로 안정적인 뇌 오가노이드가 더 성숙해질 수 있는지 테스트하기 위해 연구팀은 오가노이드를 둘러싼 액체 매질의 신호 분자를 변경했습니다. 이로 인해 전구세포가 복제를 멈추고 대신 뉴런으로 변하게 되었습니다. 세포들은 연결고리를 형성하고 온전한 뇌에서처럼 발화했습니다. 연구진은 생명윤리학자들과 함께 뇌 오가노이드가 고통을 느끼거나 의식을 갖지 못하도록 하였습니다.
또한 연구팀은 게놈 편집기인 크리스퍼(CRISPR)를 사용하여 교모세포종을 포함한 뇌종양에 관여하는 유전자를 돌연변이시키면서 오가노이드의 DNA를 변경했습니다. 그들은 세포가 예상대로 통제 불능 상태로 자랐고 온전한 뇌와 같은 방식으로 항암제에 반응한다는 것을 발견했습니다.
샌프란시스코 캘리포니아 대학(UC)의 신경과 전문의인 아놀드 크리그스타인(Arnold Kriegstein)은 뇌 오가노이드가 세포외 기질로 알려진 자체 지원 단백질 네트워크를 생산하는 것으로 보이며, 이를 통해 연구자들은 이러한 구조가 어떻게 발달하고 전문화되는지 더 잘 연구할 수 있다고 지적합니다.
뇌 오가노이드의 윤리적 문제
(참고: Organoids: a systematic review of ethical issues)
다수의 연구결과에서 뇌 오가노이드의 뇌파(EEG) 패턴이 미숙아의 뇌와 유사한 것으로 나타났습니다. 이에 따라 ‘성숙한’ 뇌 오가노이드가 의식을 가지거나, 통증을 느낄 뿐만 아니라 학습하고 기억할 수 있을 만큼 인지능력이 발달할 수 있다는 것이 확인되어 연구자들이 우려를 제기하고 있습니다.