[오피니언] 실명치료를 위한 CRISPR 유전자치료법 개발
※ 기사. Gene therapy and CRISPR strategies for curing blindness (Yes, you read that right)
https://theconversation.com/gene-therapy-and-crispr-strategies-for-curing-blindness-yes-you-read-that-right-133220
최근 몇 개월간 실명을 야기하는 질환에 대한 과학적 발견들이 있었음. 미국의 Editas Medicine 사(社)와 아일랜드의 Allergan 사(社)의 연구자들은 아동의 실명을 야기하는 특정 돌연변이 유전자에 CRISPR를 적용하는 표적치료(landmark treatment)를 시도. 이 돌연변이는 망막에서 빛을 감지하는 세포들을 파괴시킴. WHO에 따르면 최소 22억 명이 시각장애를 가지고 있음. 미국에서는 약 20만 명의 사람들이 치료법이 없는 선천적 망막질환을 앓고 있음. 하지만 최근의 연구성과들은 이런 상황에 타개책을 제공함.
☞ Allergan의 CRISPR 유전자 치료제 임상시험 정보: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03872479
☞ 시각장애에 관한 WHO의 보고 결과: https://www.who.int/news-room/detail/08-10-2019-who-launches-first-world-report-on-vision
☞ 미국 내 망막질환의 종류 및 환자 수 관련 정보: https://lowvision.preventblindness.org/2013/07/06/numbers-of-people-with-macular-degeneration-and-other-retinal-diseases/
CRISPR의 시험대, 눈
유전자 치료는 유전자 염기서열이 잘못된 세포에 올바른 복제유전자를 주입하여 세포 내 단백의 정상적인 기능을 복구하는 방법임. 눈은 CRISPR를 비롯한 새로운 치료법들을 시험하는 데 이상적인 기관임. 그 이유는 눈이 뇌에 가장 쉽게 접근할 수 있게끔 노출된 기관이기 때문임. 두 번째 이유는 망막 조직이 신체의 방어메커니즘에 의해 보호되기 때문임. 이 매커니즘은 유전자치료를 위해 주입된 물질을 이물질로 간주하여 공격하는 방어반응을 일으키며, 그 반응은 치료의 효과를 떨어뜨림.
최근 몇 년 동안 유전자치료에 대한 획기적인 연구들은 소아 실명 질환인 2형 레베르선천흑암시 타입2(Leber Congenital Amaurosis Type 2)의 치료제인 Luxturna TM를 개발했고, 이는 유전자 치료제 가운데 FDA로부터 최초로 승인을 받았음. 2형 레베르선천흑암시는 RPE65라는 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생함. RPE65는 빛을 감지하는 화학반응에 관여하는데, 그 유전자에 돌연변이가 일어나면 RPE65의 기능을 저해하여 빛을 느끼지 못하게 함으로써 실명을 일으킴.
☞ Luxturna TM에 대한 FDA 승인 보도: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-gene-therapy-treat-patients-rare-form-inherited-vision-loss
☞ 레베르선천흑암시에 관한 상세 정보: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis
펜실베이니아 대학, 런던 대학, 무어필즈 안과병원(Moorefields Eye Hospital)이 동시에 개발한 그 치료법은 망막과 망막색소상피 사이에 있는 공간에 변이된 유전자를 대체할 건강한 유전자를 직접 주입함. 주입된 유전자는 망막색소상피세포가 정상적인 RPE65를 생산할 수 있도록 도움.
☞ 펜실베이니아 대학, 런던 대학, 무어필즈 안과병원의 연구 결과에 관한 Nature의 보도: https://www.nature.com/news/2008/080428/full/news.2008.786.html
치료 시행 후 조도에 차이를 두고 환자가 장애물을 피해 갈 수 있는 능력을 측정한 결과에 따르면, 그 치료는 환자의 시력을 향상시켰지만 그 효과가 영구적으로 지속되지는 않음. 환자의 DNA에 있는 변형된 유전코드를 고칠 수 있는 기술이 없기 때문임.
☞ 레베르선천흑암시 유전자 치료법의 제한된 지속성에 관한 보도: https://www.aop.org.uk/ot/science-and-vision/research/2015/05/05/lca-gene-therapy-unable-to-stop-long-term-sight-loss
돌연변이를 제거하는 새로운 기술
근래 과학자들은 생물학과 유전공학 분야에 새로운 장을 열 강력한 도구를 발명하는 데 몰두하고 있음. CRISPR라고 불리는 획기적인 유전자편집기술은 연구자들이 눈에 있는 세포의 유전코드를 직접 편집하고 질병을 야기하는 돌연변이를 교정하게 만들어 줌. 10형 레베르선천흑암시에 걸리면 1세부터 점진적으로 시력이 상실됨. 이 질환은 CEP290라고 불리는 유전자에 변형을 일으켜서 완전한 단백질을 만들지 못하게 되며, 따라서 CEP290 단백질이 결여되어 광수용체라고 불리는 빛을 감지하는 세포의 생존과 기능에 악영향을 미침. 한 가지 치료 전략은 바이러스를 매개체로 하여 완전한 형태의 CEP290 유전자를 전달하는 것임. 하지만 CEP290 유전자는 바이러스로 전달하기에 너무 큼. 그래서 다른 접근법이 필요했음. CRISPR를 사용해서 돌연변이를 고치는 방식이 여기에 돌파구를 제공함.
CRISPR를 사용하는 유전자 요법은 영구적인 치료 효과를 발휘하며 회복 기간을 크게 단축시킴. CRISPR 요법의 단점은 DNA의 다른 부분이 편집되어 암과 같은 바람직하지 않은 부작용을 유발 할 수 있는 ‘표적 외 효과’(off-target effect)임. 그러나 새로이 개선된 전략은 그럴 가능성을 현저히 낮춤. 이 연구는 CEP29의 특정 돌연변이에 대한 것이지만, CRISPR 기술은 앞으로 신체 다른 부분에 적용되어 큰 도약을 가져올 것으로 기대됨. 이 치료는 초기 단계이기는 하지만 분명한 전망을 보여줌.